Desde los inicios del Colegio, su fundador, el Beato Manuel Domingo y Sol, pretendía «la renovación científica y aun disciplinar del clero español». Ya en 1893, con la sede estable del Palacio Altemps, comenzó a constituirse el fondo bibliográfico.

En 1961 el Colegio inauguró su sede de Via di Torre Rossa, un edificio moderno y funcional que reservó desde el proyecto un amplio espacio para la Biblioteca. La sede actual se renovó por completo entre 2001 y 2003, organizando el fondo en once salas temáticas y una amplia sala de lectura, hoy repartida en dos pisos del Pabellón San Pedro.

Su patrimonio reúne más de 47.000 volúmenes de Teología, Derecho Canónico, Filosofía, Espiritualidad, Sagrada Escritura, Historia de la Iglesia, Patrología y Moral. Buena parte del fondo está en lengua española, lo que confiere a la Biblioteca una especialización difícil de encontrar en otras bibliotecas eclesiásticas de Roma.